诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
中国电影2022：现实主义、类型化与问题意识******
作者：张冲
2022年中国内地电影总票房约为286亿，电影票房排行榜前几位的有《长津湖之水门桥》《独行月球》《这个杀手不太冷静》《人生大事》与《万里归途》等。纵观2022年的院线电影，可以看到现实主义题材依旧是商业电影的主打招牌，从新主旋律大片《长津湖之水门桥》到喜剧电影《这个杀手不太冷静》，包括口碑不错的艺术电影如杨荔纳的《妈妈！》等，大都运用现实主义手法为观众提供不同时空方面的社会现实。考察这些电影会发现有以下几个方面的特征，即在不同的时空内对社会现实加以呈现，在此现实主义题材的创作中，类型化、民族化特征愈加明显，且对社会问题的深切关注愈加多元。
现实主义影片中的历史、现在与未来
2022年大年初一上映了徐克导演的抗美援朝故事片《长津湖之水门桥》。该片以抗美援朝第二次战役中的长津湖战役为背景，讲述中国人民志愿军第九兵团七连的战士们在连长伍千里的带领下，兵分四路进行突击、火力、爆破与掩护。电影在呈现连长伍千里的组织、作战能力的同时，也呈现了一位普通军人从青涩少年历练为成熟战士的过程。
饶晓志执导、根据真实事件改编的撤侨电影《万里归途》则较为鲜明地彰显了中国国力，呼唤“为人民”的公义精神。电影以温暖现实主义的风格，书写了海外撤侨过程中，外交部工作人员对海外侨民及打工者的爱护与自我牺牲。同样具有温暖现实主义特征的影片还有薛晓璐导演的《穿过寒冬拥抱你》。故事发生在新冠疫情刚刚开始的武汉，讲述人们如何面对封城和治疗，如何解除焦虑，面对生活。电影试图以温情来疗愈焦虑中的大众——快递员、外卖骑手、城市中产阶层、医生与教师等。疫情下，困难激发了他们爱的能动性，也给了周围人积极的力量和勇气。这些追光者、发光者以微笑、爱和奉献抵御困难。
在国际生态环境批评方兴未艾的大形势下，中国的现实主义题材电影也免不了对未来的现实加以讨论。吴炫辉导演的《明日战记》将时间定格在未来世界，一方面批评地球因人类的过度开发而导致严重的环境污染，一方面批评权力欲对人类社会的破坏。军人和总指挥在科学改善“潘多拉”与“天幕”计划之间展开博弈，此叙事线使得这部电影带有一定的寓言与评判功能。
“现实主义”是针对“浪漫主义”的不切实际而提出的，并试图抵制“浪漫主义”中的谎言、幻想与伪饰，对“既缺乏教育意义也没有娱乐作用”，又“暴露作者无知”或“蹩脚”的作品持审慎态度。文牧野导演的《奇迹·笨小孩》中年轻的哥哥景浩为了给妹妹治病，必须在一年半内凑齐35万元。他创办好景电子元件厂，拆解残次手机中的零件卖给手机公司，只要良品率达到85%以上，4个月就可以赚80万元。哥哥的公司在既没钱又没人的情况下，以直面抗击苦难的方式成功了。刘江江编剧并导演的《人生大事》通过殡葬师这一职业来讨论人的“生死”问题与当下的关系。殡葬师莫三妹在刑满释放后的一次出殡中，被孤儿武小文纠缠上。影片除了对“生死”的问题进行讨论，也对如何面对成功学、励志学提出了自己的看法。
现实主义题材电影难以避免的陷阱是煽情。关于这一点，捷克哲学家贝尔纳德·博尔扎诺指出：“在对仍具有争议性的话题进行讨论时，必须进行冷静清醒的省视，而非更多使用煽情式语调或非经过思虑的言辞。”韩寒编剧、导演的《四海》中的吴仁耀与“丧偶式”父亲、与暗恋女孩之间铺陈了太多泛滥乏味且缺少逻辑的情感；同样，杨荔纳的《妈妈！》亦是如此，银幕上满溢着父女间、母女间的煽情，与她之前富有独立思考的电影《春潮》截然不同。
类型化、民族化与现代性
电影的“类型化”与亚里士多德关于戏剧的“完整动作”摹仿说息息相关。电影《长津湖之水门桥》中的伍万里较好地完成了从“不懂事”到“懂事”的成长，净化了心灵、升华了认知；邢文雄编剧、导演的《这个杀手不太冷静》中，米兰完成了从“骗人”到“不骗”且舍命救人的突转，使得观众在此突转变化中，精神上得以“净化”与“升华”；《奇迹·笨小孩》使得“笨小孩”从不可能产生“奇迹”到“奇迹”发生。
喜剧电影是中国院线片的重要类型之一，2022年内地的大部分喜剧被东北地域文化所感染，如《独行月球》《东北虎》与《这个杀手不太冷静》等。这些影片呈现的东北现象凸显了游牧文化对中原文化的有益补充和丰富，在银幕上呈现了不同于儒家文化的酒神精神、自由、创造力与生命力。张吃鱼导演的《独行月球》更是如此。地球末日时分东北的独孤月、马蓝星为拯救全人类放弃了个体生命，此寻找希望与光明的主题，拓宽了以往内地喜剧电影的视野与格局。
2022年的很多电影具有杂糅类型的特征。如《独行月球》是喜剧与科幻的杂糅、《明日战记》是科幻与动作的杂糅、《熊出没·重返地球》是动画、科幻、喜剧与儿童电影的杂糅、《新神榜·杨戬》是科幻、儿童加传统文化类型的融合。林汇达导演的《熊出没·重返地球》杂糅了多种类型电影的风格，同时还对《功夫熊猫》（2008）、《超能陆战队》等动画电影进行戏仿与情节借用。虽然剧作上对熊二的塑造及线索的铺陈方面存在问题，但整体来说，还算是一部能让“合家欢”观众接受的影片。从此可以看出院线电影在商业化、类型化方面的新推进。
《新神榜·杨戬》
除了类型叙事上的推进，2022年的中国电影仍在以“民族化”方式“讲好中国故事”的道路上探索。如赵霁导演的《新神榜·杨戬》取自传统文化中封神的神话故事，但其在电影主题、空间创意与人物形象方面具有现代意识，从整个影片的基调上来看，可以看到传统文化中的潜力和可发挥的无限空间。
2022年的多部影片带有明显的现代性特征，讨论现代性就要讨论它与现实主义的关系。有一种观点认为：“现实主义发端于与浪漫主义的论争，最终在与现代主义的论战中逐渐丧失了主流话语的位置。”在未来，现代主义或者现代性能否作为补充中国现实主义电影可持续发展的主要元素？虽然卢卡奇批判现代主义“过分强调主观体验而割裂了人与存在的社会-历史环境”，并认为其“现实的稀薄导致人格的解体”，但是如果对“形式主义”“主观体验”及“去现实化的人格”进行充分反思的话，会不会对中国现实主义进行有益的补充？毕竟西方现代主义电影伴随着电影的诞生也前行了一百余年。从《独行月球》中的“全人类”意识、《这个杀手不太冷静》中对“人性”的反思、《明日战记》中的生态环境问题、《新神榜·杨戬》中女性和玄鸟守护世间“万物生生不息”和“安宁”等，可以看到，现代性既能生成中国传统文化的视觉奇观，又能与世界电影做跨文化对话。
艺术电影对社会问题的深切关注
2022年的一些艺术电影显示出对社会问题的深切关注。比如，《妈妈！》将阿尔茨海默症及中国老龄化问题呈现在银幕上。李玉的《断·桥》虽然在叙事方面存在一定的逻辑问题，但它以近似黑色电影的方式呈现了“利益”与“正直”选择的问题。
2022年初耿军导演的《东北虎》是艺术电影的一个亮点。影片以东北式的狂欢呈现了世俗生活中“俗”生活、“雅”文化与人的高贵之处。影片以静物特写镜头开始，在搪瓷盆里化着的冻柿子、冻秋梨犹如一幅静物油画，它和影片缓慢的鹤岗前工业节奏及东北人的游牧特征结合在一起，形成了影片独特的风景。收入不高的教师徐东为了贴补家用要去开挖掘机赚外快，和护士的暧昧关系被妻子美玲发现。美玲以她“坚强约等于狠”的方式处理此事——她理性地将生活的苟且和一地鸡毛清扫出家庭空间，使得女性人生充满了能动性和自足性。除了美玲，电影中的诗人罗尔科、建筑商马千里以及给马千里送风筝、带鱼和钱的市郊小二也独具特色，带有世俗的狂欢特征。但《东北虎》却不是闹剧、趣剧，而是充满了现代幽默、生活智慧与人情厚度的影片。
2022年的中国电影，整体创作有一定的进步，出现了新的科幻喜剧类型，主旋律大片在类型化创作上也渐趋成熟。2023年若在思想性、历史问题深刻性与经典叙事性方面有所超越，则中国电影纵身一跃而跻于世界一流电影之列，或许可期。
作者系北京电影学院副教授
